Таблетки Merck заражают людей опасными мутантами

Молнупиравир, который компании Merck и Ridgeback Biotherapeutics разработали на основе более раннего, экспериментального противовирусного препарата, действует путем вмешательства в вирусную репликацию, засоряя вирусный геном мутациями, пока вирус не перестанет размножаться. В прошлом месяце компании Merck и Ridgeback объявили результаты клинических испытаний, которые показали, что введение препарата пациентам с COVID-19 на ранних стадиях заболевания снижает риск госпитализации и смерти на 50%. Способность препарата мутировать РНК вызвала устойчивые опасения, что он может вызвать мутации в собственном генетическом материале пациента, что может привести к раку или врожденным дефектам; исследования до сих пор не подтвердили эти опасения.

Теперь Уильям Хазелтайн, вирусолог, ранее работавший в Гарвардском университете, известный своей работой над ВИЧ и проектом «Геном человека», предполагает, что, вызывая вирусные мутации, молнупиравир может стимулировать появление новых вариантов вируса, более опасных, чем современные. «Вы выпускаете в обращение препарат, который является мощным мутагеном в то время, когда мы глубоко обеспокоены появлением новых вариантов», — говорит Хазелтайн, который изложил свои опасения в понедельник в блоге Forbes. «Я не могу представить себе ничего более опасного».

Он отмечает, что пациенты, которым прописывают антибиотики и другие лекарства, часто не завершают назначенный курс лечения, что может позволить устойчивым микробам выжить и распространиться. Если пациенты с COVID-19 почувствуют себя лучше через пару дней и перестанут принимать молнупиравир, Хазелтайн опасается, что вирусные мутанты выживут и, возможно, распространятся среди других. «Если бы я пытался создать новый и более опасный вирус у людей, я бы подавал субклиническую дозу [мольнупиравира] зараженным людям», — говорит Хасельтайн.

«Возможность [создания вариантов] существует», — соглашается Раймонд Шинази, эксперт по инфекционным заболеваниям из Университета Эмори. Но ни он, ни кто-либо другой, с кем связался ScienceInsider, не выразил такого беспокойства, как Хазелтайн. Катцуракис говорит: «Я не разделяю тревоги по этому поводу. Если вы заставляете организм мутировать сильнее, это, скорее всего, плохо для вируса».

В основе беспокойства Хазелтайна лежат исследования, которые показывают, что коронавирусы могут выживать при мутациях, вызванных молнупиравиром. Например, два года назад Марк Денисон, вирусолог из Университета Вандербильта, и его коллеги неоднократно подвергали коронавирусы воздействию сублетальных доз препарата под названием EIDD-1931, чтобы проверить, появятся ли вирусы, устойчивые к препарату. Они сообщили, что в популяциях двух коронавирусов — вируса морского гепатита и вируса, вызывающего ближневосточный респираторный синдром — 30 раундов такой обработки лекарством вызвали до 162 различных мутаций, которые не убили вирусы. Однако Денисон отмечает, что в его исследовании не регистрировались мутации в отдельных вирусах; скорее, до 162 мутаций возникали в популяциях клеток, инфицированных одним из двух коронавирусов.

Большинство мутаций вредили вирусу, замедляя его рост. «Если я что-то и вынесу из нашей работы, так это то, что если вирус пытается адаптироваться, скажем, за счет устойчивости [к молнупиравиру], он постоянно развивает пагубные мутации», — говорит Денисон. Однако Равиндра Гупта, микробиолог из Кембриджского университета, предупреждает, что мутировавшие вирусы могут иметь больше шансов процветать в организме людей, которые чаще всего принимают молнупиравир: пациентов с ослабленной иммунной системой. Поскольку вакцины менее эффективны для защиты таких пациентов, он говорит: «Это именно те люди, которые с наибольшей вероятностью будут принимать [молнупиравир]».

Дарья Хазуда, возглавляющая в компании Merck отдел по изучению инфекционных заболеваний, отмечает, что компания не видела никаких доказательств того, что люди, принимающие молнупиравир, порождают вирусы с новыми опасными мутациями. По словам Хазуды, у пациентов, прошедших 5-дневный курс приема препарата, «мы не видим ни одного заразного вируса», не говоря уже о мутировавших вариантах. По ее словам, мутации, возникающие в процессе лечения, носят случайный характер и не сосредоточены в определенном гене, что повышает вероятность выживания вируса. «Нет никаких доказательств селективной предвзятости», — говорит она.

Более того, Хазуда и другие отмечают, что SARS-CoV-2 достаточно хорош в создании вариантов естественным путем в процессе репликации в организме инфицированных людей. «Недостатка в вирусных вариациях нет», — говорит Катцуракис. Более важный вопрос заключается в том, обеспечивает ли молнупиравир селективное давление, которое подталкивает вирус к трансмиссивности или вирулентности. «Мне трудно себе это представить», — говорит он. «Но я не могу этого исключить».

Более вероятно, говорят Денисон и другие, что применение молнупиравира приведет к появлению вируса, который не будет более смертоносным или трансмиссивным, но будет устойчив к препарату, что является обычным результатом для противоинфекционных средств. Однако сообщение от 5 ноября о том, что другой противовирусный препарат компании Pfizer высокоэффективен против SARS-CoV-2, наводит на мысль о том, как предотвратить появление резистентности: использовать оба препарата в комбинации — та же многосторонняя стратегия, которая используется для лечения ВИЧ и других инфекций.