Преступления большой фармы и FDA

Нуплазид, препарат от галлюцинаций и бреда, связанных с болезнью Паркинсона, не прошел два клинических испытания. В третьем испытании, в соответствии с пересмотренным стандартом измерения его эффекта, он показал минимальную пользу. В целом, больше пациентов умерло или имело серьезные побочные эффекты на нуплазиде, чем после отсутствия лечения.

Пациенты, принимавшие Uloric, лекарство от подагры, перенесли больше сердечных приступов, инсультов и сердечной недостаточности в двух из трех испытаний, чем их коллеги, принимавшие стандартные лекарства или не принимавшие их.

Тем не менее, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило оба этих препарата — со смертельными последствиями. Производитель Uloric сообщил в ноябре прошлого года, что у пациентов, принимающих это лекарство, на 34 процента больше шансов умереть от сердечных заболеваний, чем у людей, принимающих альтернативные лекарства от подагры. А с тех пор, как FDA ускорило процесс утверждения нуплазида и он поступил на рынок в 2016 году по цене 24000 долларов в год, было получено 6800 сообщений о побочных эффектах у пациентов, принимавших препарат, включая 887 смертей по состоянию на 31 марта.

Одобренный FDA препарат Uloric вызвал множество смертей от побочных эффектов

FDA все чаще одобряет использование дорогих лекарств, несмотря на опасные или малоизвестные побочные эффекты и неубедительные доказательства того, что они сдерживают или излечивают болезни. Когда-то широко критиковали за медленное продвижение, сегодня FDA рассматривает и утверждает лекарства быстрее, чем любое другое регулирующее агентство в мире. В период с 2011 по 2015 год FDA рассматривало заявки на новые лекарства в среднем более чем на 60 дней быстрее, чем Европейское агентство по лекарственным средствам.

Европа также отказалась от лекарств, одобрение которых было ускорено FDA, таких как Folotyn, который лечит редкую форму рака крови. Европейские власти сослались на «недостаточные» доказательства улучшения здоровья от Folotyn, который уменьшает некоторые опухоли, но не продлевает жизнь. По данным исследовательской компании SSR Health, семинедельный курс лечения стоит более 92000 долларов.

FDA продвигало препарат Folotyn, не имея доказательств пользы приема для здоровья

Поскольку пациенты (или их страховщики) тратят десятки или сотни тысяч долларов на непроверенные лекарства, производители получают неожиданную прибыль. Для них ускоренное одобрение может означать не только ускорение продаж, но также — если лекарство предназначено для лечения редкого заболевания или обслуживания обездоленного населения — стимулы FDA на сотни миллионов долларов.

«Вместо регулирующего органа и регулируемой отрасли у нас теперь есть партнерство», — сказал д-р Майкл Каром, директор группы медицинских исследований некоммерческой правозащитной организации Public Citizen и бывший сотрудник Министерства здравоохранения и социальных служб США. «Эти отношения сместили агентство с точки зрения общественного здравоохранения на перспективу, благоприятную для отрасли».

В то время как FDA за последние три десятилетия реализовало по крайней мере четыре основных пути к более быстрому утверждению, нынешний комиссар, доктор Скотт Готтлиб, облегчает выход на рынок еще большего количества лекарств. FDA одобрило 46 «новых» лекарств, химическая структура которых ранее не была одобрена — в 2017 году, больше, чем за 15 лет. В то же время он отказывается от меньшего количества лекарств. По данным агентства, в 2017 году Центр оценки и исследований лекарственных средств FDA отклонил 19,7 процента всех заявок на новые лекарства, биопрепараты и добавки, повышающие эффективность, по сравнению с пиковым значением 2010 года в 59,2 процента, согласно данным агентства.

Президент Трамп призвал Готлиба ускорить доступ пациентов к лекарствам. «Ты это делаешь, да?» Трамп спросил комиссара на мероприятии 30 мая, имея в виду время, необходимое для вывода лекарств на рынок. «У вас есть много хороших вещей за кулисами, и, честно говоря, если вы переместите их наверх, у многих людей будет отличный шанс».

Более быстрые обзоры означают, что FDA часто одобряет лекарства, несмотря на ограниченную информацию. Он направляет все больше и больше экспериментальных методов лечения, включая нуплазид, в ускоренные обзоры, для которых требуется только одно клиническое испытание, чтобы показать пользу пациентам, вместо традиционных двух.

FDA также все чаще позволяет производителям лекарств заявлять об успехах в испытаниях, основанных на косвенных измерениях, таких как сморщенные опухоли, а не на клинических результатах, таких как выживаемость или излечение, для оценки которых требуется больше времени. В обмен на ускоренное одобрение фармацевтические компании обязуются исследовать, насколько хорошо их лекарства работают после выхода на рынок. Но для завершения этих постмаркетинговых исследований может потребоваться 10 лет или больше, в результате чего у пациентов и врачей остаются нерешенные вопросы о безопасности и пользе.

«Очевидно, что ускоренное одобрение имеет большую неопределенность», — заявила в интервью д-р Джанет Вудкок, глава Центра оценки и исследований лекарственных средств FDA. Когда для утверждения используется только одно испытание, «в некоторых случаях может возникнуть большая неопределенность в отношении результатов безопасности или величины эффективности».

Она объяснила более широкое использование ускоренных путей тем, что все больше производителей лекарств разрабатывают методы лечения редких заболеваний, «там, где есть неудовлетворенные потребности и где пациенты и поставщики медицинских услуг готовы мириться с большей неопределенностью».

Растущее внимание FDA к скорости стало возможным по настоянию как групп защиты интересов пациентов, так и представителей отрасли, которые в 1992 году начали вносить взносы в зарплату рецензентов агентства в обмен на временные ограничения на рассмотрение. В 2017 году фармацевтика выплатила 75 процентов — или 905 миллионов долларов — из бюджета агентства на научную экспертизу за брендовые и непатентованные лекарства по сравнению с 27 процентами в 1993 году.

«Девственность была потеряна в 1992 году, — сказал доктор Джерри Аворн, профессор Гарвардской медицинской школы. «Как только у вас появляются эти платные отношения, это создает нездоровую динамику».

Промышленность также направляет FDA менее прямым финансовым путем. Многие врачи, лица, осуществляющие уход, и другие свидетели перед консультативными группами FDA, оценивающими лекарственные препараты, получают гонорары за консультации, оплату расходов или другое вознаграждение от фармацевтических компаний.

«Вы знаете, кто никогда не появляется в [консультативном комитете]? Люди, которые умерли в ходе судебного разбирательства », — посетовал один из бывших сотрудников FDA, попросивший не называть его имени, потому что он все еще работает в этой области. «Никто не говорит за них».

Группа лоббирования фармацевтической промышленности, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, продолжает добиваться все более быстрых разрешений. В служебной записке на своем веб-сайте PhRMA предупреждает о «ненужных задержках в рассмотрении и утверждении лекарств, которые приводят к увеличению времени разработки, упущенным возможностям, более высоким затратам на разработку лекарств и задержкам в лечении пациентов».

По словам Дэниела Карпентера, профессора государственного управления в Гарварде и автора книги 2010 года по регулированию фармацевтики в FDA, агентство приняло на себя десятилетия критики, которая изображала это как препятствие для инноваций. «У них теперь есть встроенный страх чрезмерного регулирования, который установился за последние 20 лет».

Безусловно, никто не хочет, чтобы FDA без необходимости затягивало обзоры лекарств, и даже критики признают, что у агентства нет простого способа найти идеальный баланс между достаточной скоростью и обширной информацией, особенно когда у пациентов нет других доступных методов лечения или неизлечимо болен.

FDA одобряет больше новых лекарств и в целом отказывается от меньшего

«Я думаю, что разумно перемещать лекарства быстрее, особенно в случае, когда вы имеете дело с чрезвычайно многообещающим новым продуктом, который лечит серьезное или опасное для жизни заболевание», — сказал д-р Аарон Кессельхейм, доцент Гарвардской медицинской школы. «Однако главное, когда вы это делаете, — это то, что вы должны внимательно и вдумчиво следить за приемом препарата, и, к сожалению, слишком часто мы не делаем этого в США».

Грегг Гонсалвес раньше был членом ACT UP, группы по защите интересов ВИЧ, которая пыталась захватить штаб-квартиру FDA в Роквилле, штат Мэриленд, в 1988 году, обвиняя агентство в сдерживании лечения. Хотя он не штурмовал здание FDA, Гонсалвес участвовал в других протестах, которые заставили FDA ускорить получение разрешений. Сейчас он является доцентом кафедры эпидемиологии Йельской школы общественного здравоохранения. По его словам, он опасается, что ВИЧ-активисты «открыли ящик Пандоры», на который набросились представители индустрии и аналитических центров по борьбе с регулированием.

«Мы были в отчаянии. Мы наивно полагали, что за бархатным занавесом в Управлении по контролю за продуктами и лекарствами скрываются сотни лекарств », — сказал он. «Тридцать лет безрассудного мышления привели нас к тому, что мы все меньше и меньше знаем о лекарствах, за которые платим все больше и больше».

После того, как талидомид, принимаемый беременными женщинами для предотвращения тошноты, в начале 1960-х привел к рождению тысяч детей с задержкой роста конечностей, Конгресс поручил FDA обеспечить безопасность и эффективность лекарств, поступающих на рынок, на основе «существенных доказательств». из нескольких испытаний.

Сбор этих доказательств традиционно требовал трех стадий клинических испытаний; первым из небольшой группы здоровых добровольцев, определившим безопасную дозировку; второй — для оценки эффективности и побочных эффектов препарата; а затем, если результаты положительные, два более крупных испытания для подтверждения пользы и отслеживания проблем безопасности. Затем назначается команда экспертов FDA для анализа результатов и принятия решения о том, следует ли агентству одобрить препарат. Если рецензенты хотят получить больше информации, агентство может созвать консультативный комитет из внешних экспертов.

Поскольку в 1970-х годах обязанности FDA расширились, сроки проверки стали отставать, достигнув в среднем более 35 месяцев в 1979 году. Вскоре после этого последовал кризис СПИДа, вызвавший жалобы от Гонсалвеса и других активистов. Их протесты послужили толчком к принятию в 1992 году Закона о сборах с потребителей рецептурных препаратов, который установил отраслевые сборы для финансирования заработной платы сотрудников FDA. В свою очередь, FDA пообещало рассмотреть лекарства в течение 12 месяцев для обычных приложений и 6 месяцев для приоритетных случаев.

По словам бывших сотрудников, чем больше FDA полагалось на отраслевые сборы для оплаты обзоров лекарств, тем больше оно проявляло склонность к одобрению.

«Вы не выживете в качестве высокопоставленного чиновника FDA, если не будете сторонником индустрии», — сказал д-р Томас Марчиньяк. Бывший руководитель медицинской группы FDA и давний откровенный критик того, как фармацевтические компании проводят клинические испытания, Марчиньяк ушел на пенсию в 2014 году. «FDA должно обращать внимание на то, что им велит сделать Конгресс, и отрасль будет лоббировать, чтобы привлечь к участию кого-то еще. там, если ты им не нравишься «.

Сотрудники знают, что «вас не продвинут, если вы не сторонник индустрии», — добавил он.

Этот наклон отражается в том, что высшие должностные лица предпочитают выделять. По словам Марчиньяка и бывшего сотрудника Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, пожелавшего остаться неназванным, Центр оценки и исследований лекарственных средств при агентстве ежегодно присуждает внутренние награды группам экспертов. Оба сказали, что никогда не видели награды, присуждаемой команде, отклонившей заявку на лекарство. FDA не ответило на запрос ProPublica о списке победителей.

Руководители также отправляли поздравительные электронные письма группам медицинских экспертов, когда лекарство было одобрено. «Никого не поздравляют с отказом от наркотиков, но вас серьезно расспрашивают», — сказал бывший сотрудник, добавив, что позиция агентства такова: «Держите Конгресс подальше от вас и облегчите себе жизнь».

Доктор Питер Лурье, бывший помощник комиссара, который покинул FDA в 2017 году, напомнил, что Джон Дженкинс, директор Управления новых лекарств агентства с 2002 по 2017 год, выступал перед сотрудниками с ежегодной речью, подводя итоги достижений за год. Дженкинс рассказывал, «сколько разрешений было сделано и как быстро они были, но там не было ничего, что говорило о том, что мы убрали с рынка пять плохих лекарств», — сказал Лурье, ныне президент некоммерческого Центра науки в интересах общества в г. Вашингтон, округ Колумбия, Дженкинс от комментариев отказался.

«Я лично не заинтересован в оказании давления на людей, чтобы те одобряли то, что не должно быть одобрено — фактическим человеком, который будет отвечать за это, буду я», — сказал Вудкок. Она добавила, что «ответственность FDA перед общественностью намного превышает давление, которое мы могли бы почувствовать в противном случае».

Конгресс санкционировал одну инициативу за другой по ускорению утверждения лекарств. В 1988 году он ввел правила «ускоренного прохождения». В 1992 году законом о платах с пользователей были закреплены «ускоренное утверждение» и «приоритетное рассмотрение». Когда закон был повторно утвержден в 1997 году, целевое время пересмотра было снижено с года до 10 месяцев. В 2012 году Конгресс добавил название «революционная терапия», что позволило FDA отказаться от обычных процедур для лекарств, которые показали существенные улучшения по сравнению с доступными методами лечения.

«Эти множественные пути изначально были спроектированы как исключение из правил, а теперь исключения поглотили правило», — сказал Кессельхейм.

Шестьдесят восемь процентов новых лекарств, одобренных FDA в период с 2014 по 2016 год, соответствовали одному или нескольким из этих ускоренных путей, обнаружили Кессельхейм и его коллеги. Когда-то Рэйчел Шерман, ныне главный заместитель комиссара Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, описывала программу лечения как «прорывная терапия», ярлык «прорывная терапия» был присвоен 28 процентам лекарств, одобренных с 2014 по 2016 год.

Нуплазид был одним из них. Он был создан в 2001 году химиком из Acadia Pharmaceuticals, небольшой биотехнологической фирмы в Сан-Диего. Восемь лет спустя в первом из двух испытаний фазы 3 не удалось доказать его преимущества перед плацебо.

Компания, у которой не было одобренных лекарств и, следовательно, не было источника дохода, остановила второе испытание, но не была готова отказаться от нее. Руководители Acadia сообщили инвесторам, что испытания не увенчались успехом, потому что у пациентов, получавших плацебо, улучшение было больше, чем ожидалось. Они попросили FDA разрешения пересмотреть шкалу, используемую для измерения пользы, аргументируя это тем, что исходная шкала, которая традиционно использовалась для оценки шизофрении, не подходила для пациентов с психозом, связанным с болезнью Паркинсона. Агентство согласилось с этой новой шкалой, которая никогда не использовалась в исследованиях для одобрения лекарств.

Поскольку не было одобренного лечения психоза, связанного с болезнью Паркинсона, FDA также удовлетворило запрос Acadia о назначении прорывной терапии и согласилось с тем, что для утверждения нуплазида требуется только одно положительное испытание фазы 3 вместо двух.

В 2012 году Acadia наконец получила положительные результаты испытаний, на которые надеялась. В исследовании 199 пациентов нуплазид показал небольшое, но статистически значимое преимущество перед плацебо.

Медицинский обозреватель FDA доктор Пол Андреасон был настроен скептически. Анализируя все результаты испытаний Нуплазида, он обнаружил, что вам нужно пролечить 91 пациента из семи, чтобы получить полную пользу. Пятеро из 91 пострадают от «серьезных побочных эффектов», в том числе один — со смертью. Он рекомендовал не утверждать, сославшись на «неприемлемо повышенный, связанный с наркотиками, риск смерти и серьезной заболеваемости».

FDA созвало консультативный комитет, чтобы помочь принять решение. Пятнадцать представителей общественности дали показания на его слушании. Трое были врачами, которые были оплачиваемыми консультантами Акадии. Четверо работали с организациями по защите интересов Паркинсона, финансируемыми Акадией. Компания оплатила проезд трех других свидетелей, которые были родственниками пациентов с болезнью Паркинсона, и сняла видео, показанные комитету двух других лиц, осуществляющих уход. Два выступающих, дочь и внучка женщины, страдающей болезнью Паркинсона, заявили, что у них нет финансовых отношений с Acadia. Однако теперь внучка является оплачиваемым «послом бренда» Nuplazid. Все просили FDA одобрить Нуплазид.

«Acadia или ее консультанты взаимодействовали с некоторыми из потенциальных докладчиков, чтобы облегчить логистику и возместить расходы на проезд, что является обычной практикой», — сообщила пресс-секретарь Acadia Елена Ридлофф в электронном письме. «… Все выступающие рассказали о собственном опыте своими словами».

Единственным оратором, который призвал FDA отказаться от препарата, был ученый из Национального центра медицинских исследований, который никогда не имел финансовых отношений с Acadia.

Мольбы свидетелей повлияли на членов комиссии, которые проголосовали 12-2 за рекомендацию ускоренного утверждения. «Если бы на рынке была безопасная и эффективная альтернатива, я бы не проголосовал за», — сказал Альмут Винтерстайн, профессор фармацевтических исследований и политики в Университете Флориды. «Но я думаю, что, в частности, сегодняшние общественные слушания были очень убедительными. Очевидно, что в этом есть необходимость ».

Доктор Митчелл Матис, директор отдела психиатрических продуктов FDA, встал на сторону консультативной группы, опровергнув Андреасона. «Даже это небольшое среднее улучшение состояния инвалидности без одобренного лечения имеет смысл», — написал Матис, добавив, что его профиль безопасности не хуже, чем у других антипсихотических препаратов на рынке. Как и другие нейролептики, нуплазид содержит предупреждение об увеличении смертности пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. С момента одобрения Nuplazid в 2016 году Acadia дважды подняла цену, и теперь она стоит более 33000 долларов в год.

По мере того, как Нуплазид начал поступать к пациентам, поступали сообщения о побочных эффектах. Хотя невозможно установить, было ли их причиной лечение, сами по себе цифры, включая 887 смертей, «ошеломляют», — сказала Дайана Цукерман, президент National Центр медицинских исследований.

Более чем в 400 случаях нуплазид ассоциировался с обострением галлюцинаций — одним из тех самых симптомов, которые он должен был лечить.

Именно это случилось с Терренсом Миллером, бывшим сотрудником Hewlett Packard и Sun Microsystems, у которого в начале 1990-х была диагностирована болезнь Паркинсона. Около пяти лет назад Миллер начал испытывать легкие галлюцинации, например, видеть кошек и собак в своем доме в Менло-Парке, Калифорния. В то время он понял, что животные не настоящие, и видения его не беспокоили, поэтому он не принимал от них никаких лекарств. Но через два года после операции по поводу травмы бедра галлюцинации обострились.

«Он был убежден, что ему еще не сделали операцию и люди собирались извлечь его органы», — вспоминала его жена Дениз Салливан. «Он видел космические корабли за окном, и им пришлось вызвать охрану, чтобы помочь удержать его».

В 2016 году доктор Салима Брильман прописала нуплазид. Миллер пробовал нуплазид дважды, каждый раз по несколько месяцев. Его галлюцинации потемнели. «Я бы сказал:« С кем вы разговариваете? », А он сказал:« Они говорят мне делать плохие вещи », — сказал Салливан. Боясь, что «он может причинить мне боль из-за того, что ему рассказывали его злые« друзья »», Салливан, которая платила более 1000 долларов в месяц за лекарство из собственного кармана, прекратила лечение.

Салливан и Миллер не знали, что Бриллман заработал 14 497 долларов на консультационных услугах от Acadia в 2016 году, заняв седьмое место среди самых высокооплачиваемых врачей компании, как показывают правительственные отчеты. Все пять ведущих врачей, назначающих нуплазид в программе Medicare, государственной программе здравоохранения для пожилых людей, получали платежи от Acadia. По данным компании CareSet, доктор Дэвид Крейцман из Коммака, штат Нью-Йорк, прописал больше всего нуплазида на сумму 123 294 доллара для 18 пациентов в 2016 году. Ему заплатили 14 203 доллара за консультационные услуги.

Бриллман и Крайцман не ответили на многочисленные запросы о комментариях.

Новый врач Миллера назначил ему Сероквель, старое лекарство, которое давно использовалось не по назначению для лечения психоза, связанного с болезнью Паркинсона. С его помощью он лучше спит, а галлюцинации, оставаясь, снова стали более мягкими, сказал Салливан. Такие пациенты, как Миллер, у которых ухудшаются галлюцинации, возможно, не принимали нуплазид достаточно долго, сказала Ридлофф, пресс-секретарь Acadia.

887 зарегистрированных случаев смерти пациентов с нуплазидом могут быть заниженными. Медсестра из Канзаса, специализирующаяся на лечении слабоумия, сказала, что у жительницы одного из учреждений, где она работала, в анамнезе не было проблем с сердцем, но она умерла от застойной сердечной недостаточности в течение месяца после начала приема нуплазида. Медсестра попросила сохранить анонимность, потому что она продолжает работать в учреждениях сестринского ухода.

«Мы спросили лечащего врача, следует ли сообщать об этом в FDA в отношении нуплазида, и он сказал:« О нет, представитель лекарственного средства сказал, что этого не могло произойти из-за нуплазида », и об этом никогда не сообщалось», — сказала она. .

Ридлофф из Acadia сказал, что такое поведение торгового представителя «абсолютно не соответствует нашим протоколам, политикам и процедурам».

Она сказала, что следует ожидать смерти среди пациентов пожилого возраста и на поздней стадии болезни Паркинсона, и что нуплазид не увеличивает риск смерти.

«Главным приоритетом Acadia была и остается безопасность пациентов», — сказала она. «Мы тщательно отслеживаем и анализируем отчеты о безопасности, полученные в результате клинических исследований и постмаркетинговых отчетов, чтобы гарантировать постоянную безопасность нуплазида. Основываясь на совокупности доступной информации, Acadia уверена в эффективности и безопасности нуплазида ».

После того, как сообщение CNN в апреле о побочных эффектах, связанных с нуплазидом, побудило законодателей подвергнуть сомнению FDA, Готлиб сказал, что «еще раз взглянет на препарат». Пресс-секретарь агентства Сэнди Уолш подтвердила, что оценка продолжается, и FDA «может при необходимости выпустить дополнительные сообщения».

Нуплазид — не единственный препарат, одобренный старшим должностным лицом FDA вопреки советам сотрудников более низкого уровня. В 2016 году внутренние рецензенты и консультативный комитет призвали отказаться от лекарства от редкого мышечного заболевания, называемого мышечной дистрофией Дюшенна. Только 12 пациентов участвовали в единственном испытании, в котором сравнивали препарат Exondys 51 с плацебо. Результаты испытаний показали, что Exondys 51 продуцирует небольшое количество дистрофина, белка, которого не хватает пациентам с Дюшеном. Но компания не показала, что увеличение количества протеина привело к клиническим преимуществам, например, помогая пациентам ходить.

Вудкок одобрил препарат. Внутренние документы FDA позже показали, что она была обеспокоена платежеспособностью производителя лекарств Sarepta Therapeutics в Кембридже, штат Массачусетс. В записке исполняющего обязанности главного научного сотрудника FDA Вудкок сказал, что Сарепта «должна быть капитализирована» и может разориться, если Exondys 51 будет отклонен. Exondys 51 вышел на рынок с ценой в 300 000 долларов в год.

FDA одобрило Sirturo в 2012 году, не требуя, чтобы производитель Johnson & Johnson продемонстрировал, что пациенты, принимающие этот препарат, излечились от туберкулеза. Вместо этого Johnson & Johnson нужно было только показать, что лечение, добавленное к традиционному режиму приема лекарств, убивает бактерии в мокроте быстрее, чем это делает один режим. Сиртуро был успешным в этом отношении, но 10 пациентов, которые принимали его, умерли, что в пять раз больше, чем двое в группе, принимавшей плацебо.

Дин Фоллманн, эксперт по биостатистике в Национальном институте здравоохранения, проголосовал в качестве члена консультативного комитета FDA за одобрение Sirturo, но не смог понять, как читать данные о мокроте в свете более высокого уровня смертности: «Препарат может быть настолько токсичным, что убивает бактерии быстрее, но они также быстрее убивают людей ».

Дисбаланс смертности во время испытания «был сигналом безопасности», который побудил FDA потребовать «самого серьезного предупреждения в маркировке продукта», известного как предупреждение в рамке, заявила пресс-секретарь агентства Уолш. На упаковке, добавила она, указано, что Sirturo «следует использовать только для пациентов, для которых невозможно обеспечить эффективный режим лечения туберкулезом». Таким образом, нынешняя маркировка обеспечивает безопасное и эффективное использование ».

В соответствии с положением 2007 года в законе о плате за пользователя, направленным на стимулирование лечения в развивающихся странах, одобрение Sirturo позволило компании Johnson & Johnson получить ваучер, выдаваемый производителям, успешно выводящим на рынок лекарство от тропических болезней. Ваучер может быть использован в будущем для любого лекарства, чтобы потребовать приоритетного рассмотрения — в течение шести месяцев вместо обычных 10. Время — деньги в фармацевтической промышленности, и выход на рынок вашего конкурента может стоить сотни миллионов долларов. Ваучеры также могут быть проданы другим производителям лекарств и собраны до 350 миллионов долларов. Sarepta получила ваучер в рамках аналогичной программы лечения редких педиатрических заболеваний, когда FDA одобрило Exondys 51.

В Южной Африке, где в основном используется Сиртуро, этот препарат считается полезным вариантом для пациентов с высокой лекарственной устойчивостью. Исследование, проведенное доктором Киртаном Дхедой в одной южноафриканской больнице, показало, что 45 из 68 пациентов, принимавших Сиртуро, вылечились, по сравнению с 27 из 204 до того, как это лекарство стало доступным. Это не исключает возможности того, что Сиртуро может убивать небольшую группу пациентов, сказал Дхеда, но риск «очень мал по сравнению с самой болезнью».

Адриан Томас, вице-президент Johnson & Johnson по глобальному общественному здравоохранению, сказал в интервью, что результаты наблюдений с момента выхода препарата на рынок делают его «гораздо более уверенным в том, что больше нет необъяснимого дисбаланса в смертности» и что «соотношение польза / риск при лекарственно-устойчивом туберкулезе невероятно разумно, если у вас нет другого выбора лечения ».

Тем не менее, Всемирная организация здравоохранения заявила в отчете за 2016 год, что «качество доказательств остается очень низким» в отношении Sirturo. «По-прежнему существует некоторая остаточная неопределенность в отношении смертности», — заявила группа, и «специфический вред» для дыхательной системы «продолжает наблюдаться».

Хотя FDA ускоряет процесс утверждения лекарств, ему достаточно подождать десять или более лет постмаркетинговых исследований, на которые соглашаются производители. Окончательных ответов о сиртуро, вероятно, не будет до 2022 года, когда, как ожидается, Johnson & Johnson завершит свое исследование, через целое десятилетие после того, как препарат был одобрен. Исследования Нуплазида и Фолотина не ожидаются до 2021 года. Компания Spectrum пропустила два крайних срока FDA для постмаркетинговых исследований Фолотина. Пресс-секретарь Spectrum Эшли Уинтерс от комментариев отказалась.

Постмаркетинговые исследования часто занимают гораздо больше времени, чем испытания до утверждения, отчасти потому, что труднее набрать пациентов, которые рискуют получить плацебо, когда лекарство легко доступно на рынке. Кроме того, поскольку препарат уже присутствует на рынке, у производителя больше нет финансовых стимулов для изучения его воздействия — и он может потерять деньги, если результаты окажутся отрицательными. Из постмаркетинговых исследований, согласованных производителями в 2009 и 2010 годах, 20 процентов не были начаты пятью годами позже, а еще 25 процентов все еще продолжаются.

И, несмотря на то, что это длилось так долго, большинство постмаркетинговых исследований лекарств, одобренных на основе суррогатных критериев, снова полагаются на косвенные критерии, а не на изучение клинического воздействия на здоровье или продолжительность жизни пациентов. Фактически, в постмаркетинговых испытаниях Фолотина будет измеряться так называемая «выживаемость без прогрессирования» или время, необходимое для того, чтобы опухоль снова начала расти, но не то, проживут ли пациенты дольше.

Доказать, что лекарство увеличивает выживаемость, особенно сложно в испытаниях рака, потому что пациенты не хотят оставаться в испытании, если их болезнь ухудшается, или могут захотеть добавить еще одно экспериментальное лечение. «В случае рака мы, вероятно, не получим однозначного ответа», — сказал Вудкок. По ее словам, лучшим доказательством эффективности противораковых лекарств будет повышение со временем национальных показателей выживаемости.

По закону FDA имеет право налагать штрафы или даже снимать лекарство с рынка, если производитель не выполняет его постмаркетинговые требования. Тем не менее, по словам Вудкока, агентство никогда не штрафовало компанию за несоблюдение срока.

«Мы бы рассмотрели штрафы, если бы думали, что компании просто медлят, но у нас было бы бремя показать, что они действительно не пытались, и это был бы административный вопрос, который компании могли бы оспорить», — сказал Вудкок.

Даже когда постмаркетинговые исследования с опозданием подтверждают опасность наркотиков, агентство не всегда выводит их с рынка. Рассмотрим Uloric, средство от подагры. Несмотря на то, что он постоянно снижал уровень мочевой кислоты в крови, FDA отклонило его в 2005 году и снова в 2006 году, потому что испытания связывали его с сердечно-сосудистыми проблемами. Но третье исследование, проведенное производителем, Takeda Pharmaceutical из Осаки, Япония, не вызвало таких тревог. Поэтому в 2009 году агентство решило выпустить препарат на рынок, попросив Такеда провести постмаркетинговое исследование 6000 пациентов для выяснения сердечно-сосудистых эффектов препарата.

Такеда работает с FDA, чтобы «провести всестороннюю проверку», — заявила пресс-секретарь Кара Хугер в электронном письме. Компания хочет, чтобы «врачи располагали исчерпывающей и точной информацией для принятия обоснованных решений о лечении». Томас Мур, старший научный сотрудник по безопасности и политике в области лекарств в Институте безопасных методов лечения, предупредил, что будущие постмаркетинговые результаты по нуплазиду могут быть столь же мрачными. «Улорик» — это «история [Нуплазида], но несколько лет спустя», — сказал он.

Тем не менее, комиссар FDA Готлиб продвигается вперед, предлагая еще больше сокращений. В мае он объявил о планах одобрить генную терапию гемофилии на основе того, повышают ли они уровень белков свертывания, не дожидаясь свидетельств уменьшения кровотечения.

Два года назад дальновидный доктор Эллис Унгер, директор Управления по оценке лекарственных средств FDA, предостерег против именно этой инициативы. После того, как Вудкок одобрил Exondys 51 в 2016 году, Унгер написал: «Генная терапия, разработанная для получения недостающего фактора свертывания, может получить ускоренное одобрение на основе крошечного, но несущественного изменения в уровнях фактора… Созданный здесь прецедент может привести к одобрению. лекарств от редких заболеваний без существенных доказательств эффективности ».

Готлиб, кажется, обеспокоен меньше, чем Унгер.

«Для некоторых из этих продуктов будет некоторая неопределенность даже во время утверждения», — сказал Готлиб, объявляя план. «Эти продукты изначально нацелены на тяжелые заболевания, многие из которых смертельны и не имеют доступной терапии. В таких условиях мы традиционно были готовы принять большую неопределенность, чтобы облегчить своевременный доступ к многообещающим методам лечения ».